Tras el período expansivo de la Primera Guerra Mundial el banco comienza a reaccionar mostrando un mayor dinamismo financiero de la mano de Emilio Botín López, nombrado presidente de la entidad en 1920. Su presidencia (1920-1923) traerá una serie de positivos cambios en la marcha de la entidad: en primer lugar, el cargo deja de ser rotatorio, como venía ocurriendo desde su fundación, en detrimento de la operatividad del negocio; en segundo lugar, en 1920 se produce una ampliación de capital que lo lleva hasta los 10 millones de pesetas, al tiempo que se inicia una decidida política de reservas. Éstas pasan de los 3,2 millones de 1920 a los 8,8 millones en 1935. Sólo hasta 1928 el coeficiente de autofinanciación creció un 240%. También en estos años comienza a desarrollarse, si bien tímidamente en sus inicios, una verdadera política de expansión de sucursales: en 1921 el Santander suscribió la mitad del capital del nuevo Banco de Torrelavega, contando desde entonces con una entidad filial presente en la capital del Besaya, Cabezón de la Sal y Molledo-Portolín. 1923 trae consigo la inauguración de las primeras sucursales propiamente dichas, que fueron, por este orden: El Astillero, Santoña, Sarón, Potes, San Vicente de la Barquera, Reinosa, Ampuero y Comillas. Si bien con notable retraso con respecto a su competidor el Banco Mercantil, la extensión de la red operativa del banco cobró ese año de 1923 un considerable vigor. En 1935 contaría, además de la casa matriz, con 16 sucursales en la provincia y una en Riaño (León). La participación del Banco de Santander, junto con otros establecimientos regionales y casas de banca, en la constitución del Banco Central en 1919 supuso también un intento de buscar áreas de negocio más allá del ámbito regional.
Pero al igual que en su organización, el banco va a experimentar también cambios sustanciales en su política inversora, convirtiéndose en estos años en un verdadero banco mixto, con una situación muy equilibrada entre su cartera comercial y de valores. En ésta última no sólo dominaba la deuda pública, garantizada su liquidez por las condiciones que el sistema de monetización indirecta en el Banco de España le concedía, sino una creciente variedad de títulos privados entre los que sobresalían los de otras entidades bancarias, minería, industria química, metálica y eléctrica.
La crisis de los años 30 golpeó con fuerza al banco, al igual que a sus competidores, tanto regionales como sucursales de la banca nacional establecida en Santander (Banco Español de Crédito, Banco Hispano-Americano y Banco de Bilbao). El año de 1930 es igualmente el de la entrada como consejero de Emilio Botín Sanz Sautuola, que alcanzaría la dirección general en 1934.
